鴉片類藥物的歷史︰從罌粟、嗎啡到海洛英

鴉片類藥物的歷史︰從罌粟、嗎啡到海洛英
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我們想讓你知道的是

鴉片堪稱人類最古老的藥物,若追溯起鴉片的歷史,便能看出大自然的藥物多麼令人費解,而人類尋找藥物的過程又多令人佩服。

文︰唐諾・克希(Donald R. Kirsch)、奧吉・歐格斯(Ogi Ogas)

人類一開始是受到何種刺激,才會去劫掠自然之母(Mother Nature)架子上枝葉繁茂的植物?這股動力是不是也驅使他們去尋找萬能粉末,或有透視能力的藥水?答案恐怕無法得知。但我們確實知道,原始人類已經懂得摘下最有效的藥草,就像奧茲冰人能找到抗寄生蟲的真菌。

植物裡的物質能殺死寄生蟲甚至細菌,或許並不是難以想像的事,畢竟許多生物都帶毒素,能用來對抗感染。但植物會不會也能鎮痛、治療痤瘡(即青春痘、面皰)?植物會不會有更特殊的功效,能改善情緒、強化知覺呢?現代人已習慣到附近藥房,從一排排五顏六色的藥丸與糖漿中挑選所需,因此很難體會植物多麼神奇、多麼奇怪。但如果告訴你,吃了某種灌木的漿果就能在水底下呼吸呢?這種漿果當然不存在,只是,植物界竟能產生對動物身體有益的化合物,且在動物體內與在植物體內的作用毫不相同,這的確值得懷疑與驚訝。

人類最古老的藥物

史前人類能以某些方式找出大自然藥物,並善加運用,雖然他們對這類藥物的認知帶有神祕與魔法色彩。但值得注意的是,某些石器時代的藥物禁得起時間考驗,如今仍廣為使用,鴉片就是如此。鴉片堪稱人類最古老的藥物,若追溯起鴉片的歷史,便能看出大自然的藥物多麼令人費解,而人類尋找藥物的過程又多令人佩服。

若把酒精歸類為飲料,那麼最古老的藥物就是西方社會的每個人都曾嘗過的東西——罌粟酊(the tincture of poppy)。乙醯氨基酚(Percocet)、嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、羥二氫可待因酮(oxycodone)及海洛英(heroin),皆衍生自罌粟(Papaver somniferum)。這種野生植物有著色彩鮮豔的花朵,在小亞細亞很常見。鴉片是罌粟的活性成分,而鴉片的藥物使用史之所以如此悠久,原因在於容易提煉︰將罌粟未成熟的果實刮下,收集流出的汁液,乾燥後再磨成粉——好了,成分很純的鴉片完成了。

早在西元前3400年,蘇美人就使用鴉片,並稱之為「Hul Gil」,意思是「快樂植物」。蘇美人將罌粟帶愉悅效果的知識傳給亞述人,之後再傳給巴比倫人與埃及人。目前已知最早提到罌粟汁的文獻,是西元前三世紀的希臘哲學家、植物學家泰奧弗拉斯托斯(Theophrastus)之作;而鴉片(opium)這個字源自於古希臘文的「汁」(opion)。再後來,阿拉伯商人把鴉片引進亞洲,用以治療痢疾︰這種疾病通常會致命,其症狀為噴射式腹瀉。而鴉片除了有麻醉之效,也有導致便祕的作用。

前科學時代的藥物獵人

鴉片的低水溶性是它做為藥物的一大限制。往後四千年的製程都只是將就把鴉片泡在水中,這讓許多中世紀醫師想要研發更有效的製劑。這些「配方師」可說是史上最早的藥物獵人,他們設法改良現有的藥方。配方師只憑著前科學時代粗略的化學知識、今日被視為偽科學的鍊金術,以及粗製濫造的實驗來製藥,他們開發的新混合物裡,非活性化合物通常與活性化合物一樣多。

帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus,約1493-1541)是16世紀的植物學家與醫師,可說是藥物配方獵人中的佼佼者。他提出新的鴉片劑配方︰一種鴉片酒精溶劑。帕拉塞爾蘇斯很迷戀這製劑的效力,遂稱之為「永生之石」,後來這種製劑被改稱為鴉片酊(laudanum)。和名號改易不同,以酒精做溶劑的鴉片倒是在藥學史中近於永生,這種藥直到20世紀仍有人使用。

另一種也以酒精為溶劑的鴉片劑稱為鴉片樟腦酊(paregoric)。它最早是在18世紀時,由荷蘭萊頓大學(University of Leiden)的化學教授勒摩特(Le Mort,全名Jakob Le Mort, 1650-1718)調配出來。讀過維多利亞時期小說的讀者對鴉片樟腦酊應不陌生,因為在社會劇中,女主角要是被年輕英俊的男爵拒絕,就會用鴉片樟腦酊來安撫神經衰弱。鴉片樟腦酊一詞,正是源自於希臘文的「撫慰」(paregoricon)。

18世紀還有另一種鴉片劑,稱為杜佛氏散(Dover’s Powder),是1732年由湯瑪斯.杜佛(Thomas Dover, 1660-1742)發明。科學家知道杜佛是藥理學家先驅,但是一般人反倒對他的冒險事蹟比較熟悉。杜佛在劍橋大學習醫,後來定居於英國港口都市布里斯托,50歲時加入武裝民船前往南極冰洋冒險。1709年,這群遠征者登上智利外海的荒島——不過杜佛與同行者隨即發現這島嶼並非無人島。在四年前的一場船難中,唯一倖存的蘇格蘭水手亞歷山大.塞爾科克(Alexander Selkirk, 1676-1721)就住在這裡。塞爾科克回國之後成為名人,作家丹尼爾.笛福(Daniel Defoe, 1660-1731)便是以他為靈感,寫下《魯賓遜漂流記》(Robinson Crusoe)。杜佛回英國後,發明了杜佛氏散,它呈現米白色粗顆粒狀,裡頭有等量的鴉片與吐根酊(ipecac,過去曾是咳嗽糖漿的原料)。身為塞爾科克的救命恩人,杜佛名氣扶搖直上,對他的新藥銷量很有幫助。

由嗎啡到海洛英

鴉片是由許多不同化合物構成的複雜混合物,包括菲(phenanthrene,包含常見的嗎啡及可待因等鎮痛藥)與苄基異喹啉類(benzylisoquinoline,例如罌粟鹼[papaverine],過去曾用來治療血管痙攣的藥物)。古早以前的配方是用水來溶解鴉片,製劑中成分可能只含百分之十的嗎啡、百分之零點五的可待因、百分之零點二的蒂巴因(thebaine,一種鴉片類藥物,本身缺乏臨床功效,但可當成羥二氫可待因酮等其他鴉片類藥物的化合啟動劑)。1826年,年輕德國藥師弗里德里希.史特納(Friedrich Sertürner, 1783-1841)率先離析出鴉片的純活性成分。他依照希臘的夢神墨菲斯(Morpheus)的名字,將這種化學物質命名為「嗎啡」(morphine),這便促成了現代鴉片劑的誕生及濫用。

1827年,德國達姆城(Darmstadt)的天使藥房(Engel-Apotheke)開始商業化生產史特納的嗎啡。天使藥房的老闆是艾曼紐.默克(Emanuel Merck),而這間藥房是在1688年,由艾曼紐的祖先費德里希.約考布.默克(Friedrich Jacob Merck)所創辦。天使藥房靠著嗎啡的強勁銷售力道快速擴張,後來成為默克製藥公司(Merck)。默克最早向大眾行銷嗎啡時曾吹噓它優於鴉片,不久之後,嗎啡上癮的現象就比鴉片上癮還普遍。

1897年,德國拜耳公司(Bayer Company)的研究人員使用新的合成化學法,創造出新版本的嗎啡,命名為「海洛英」(heroin),盼這種藥物在治病時能有「英雄式功效」。如今我們知道,海洛英無法有效治療任何疾病,更遑論「英雄式功效」。拜耳公司最初向大眾推銷海洛英時還聲稱有止咳功效,甚至荒謬地宣稱海洛英可「治療嗎啡上癮,且無成癮問題」。19世紀的西爾斯公司(Sears Roebuck)還曾在郵購目錄上兜售一種方便攜帶的海洛英隨身包︰一枝針筒、兩針頭、兩小瓶拜耳海洛英及攜帶盒——只要區區一點五美元。

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Photo Credit: B_A CC0

後來科學家終於發現,人體會把海洛英代謝成幾種分子較小的化合物,其中包括嗎啡,這表示海洛英根本無法治療嗎啡上癮,而是直接取代嗎啡。海洛英雖然可以分解成嗎啡,但兩種化合物卻有重要差異︰海洛英對使用者的精神刺激較強,帶來的欣快感比嗎啡更強烈,因此更容易上癮。嗎啡上癮者用藥是為了免除戒斷問題,但海洛英成癮者用藥卻是為了獲得快感,讓所有不好的事情煙消雲散——至少在藥效褪去之前是如此——只是,之後糟糕的情況又會回來,甚至變本加厲。大家後來發現,拜耳公司其實讓鴉片劑上癮的問題更加惡化,公司便遭到媒體撻伐,這也成為現代製藥業最早的公關災難。

鴉片劑如何鎮痛?

數個世紀以來,鴉片劑究竟如何產生鎮痛效果,仍是一大科學謎團。罌粟的鎮咳功效或致癮性,顯然不是演化之手推動的。即使1970年代神經科學開始發展之後,人們仍然不理解為何中亞的一種草本植物能讓大腦如此狂喜。終於在1975年,蘇格蘭亞伯丁大學(University of Aberdeen)與美國巴爾的摩約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)的兩組科學家,分別解開這神經化學之謎。

他們發現,鴉片劑會對神經元的特化受體起作用,這種受體稱為腦內啡受體(endorphin receptor)。發現這些受體的其中一人為艾瑞克.賽蒙(Eric Simon),他發明「腦內啡」(endorphin)一詞,當做內生性嗎啡(endogenous morphine)的縮寫,意思是「人體自然生成的嗎啡」。腦內啡是腦下垂體(pituitary gland)與下視丘(hypothalamus)自然分泌的激素,會產生幸福感,也能減輕疼痛感。激素與腦內啡受體結合,便能產生效果。人體有九種不同的腦內啡受體,而每一種鴉片化合物各以不同模式,和這九種受體產生作用。每種化合物啟動受體的獨特模式,便會決定產生何種生理效果,例如愉悅、止痛、鎮定、便秘等等。當鴉片化合物與特定的腦內啡受體結合後,受體就會傳達訊號給神經元,使其產生其它分子化合物,進而啟動大腦迴路,產生愉悅感與止痛效果。

即使鴉片對人類神經系統的作用已得到解釋,但自古以來的疑問仍懸而未解︰為什麼花會產生這些能混淆大腦的化合物?現在科學家已提出很好的答案。多數植物經過漫長時光,演化出自我防禦的毒素,以免被昆蟲與動物吃掉。動物與昆蟲也演化出其它反制之道,以免受到植物毒素傷害,例如肝臟酵素可降解毒素,或發展出血液與腦之間的屏障,避免毒素進入中樞神經系統。在動物界與植物界永無止盡的軍備競爭之下,植物化合物是生物界生死鬥一路發展下來的產物。科學家推測,罌粟的鴉片化合物是要演化成能抵抗昆蟲的神經毒素。

不過,罌粟的鴉片劑只是二流毒素,它固然會改變甲蟲與幼蟲的行為,但其他植物的毒素更致命,番木鱉鹼(strychnine)就是一例。毒藥番木鱉鹼能引發肌肉抽搐,進而導致窒息。不過,雖說是二流,鴉片劑的「毒素」已足以保護罌粟不遭蟲咬,使罌粟得以活到21世紀。

同一本化學書的兩種任務

罌粟演化出鴉片劑,削弱對這種毒素敏感的害蟲威力,而在此同時,哺乳類走上了截然不同的演化之路,神經元裡演化出阻擋疼痛的受體——這種受體恰好會對鴉片化合物有反應。罌粟中製造鴉片劑的植物化學系統,和動物對鴉片劑起反應的系統完全不一樣。光從統計機率來看,植物的粗糙驅蟲劑,其分子排列極不可能也成為哺乳類複雜大腦的疼痛調控因子。但總之大自然從巴別塔製藥圖書館中選出了一本化學書,同時處理兩種截然不同的任務。

喜歡找樂子的新石器時代人類祖先,無意間發現罌粟花乳汁的美好效果後,便開始從最愉悅醉人的罌粟中挑出種子。經過數萬年的人擇,如今各種現代罌粟品種可說是一座座的鴉片工廠,其效力已比人類祖先在中亞乾草原上發現的原始品種強了好幾倍。研究顯示,若透過選擇性育種(selective breeding),只要區區幾個世代,即可大幅提升植物中的藥理活性成分的效價。大麻就是一例。若以活性成分四氫大麻酚(THC)的濃度來看,如今大麻屬植物的迷幻藥效力,是1969年在胡士托音樂節(Woodstock Festival)參加者所抽大麻的七倍。

鴉片對人類大腦的效果無法一概而論,但其影響之所以如此重要,多少是因為人類只要攝取任何從植物中找到的化合物,恐怕都沒什麼好事。若隨意咀嚼一種葉子、根或莓果,你十之八九會不舒服。目前已知的30萬種植物中,僅有百分之五可食。世界上可以吃的食物中,百分之七十五是取自12種(species)植物與五種動物。然而,這本史前藥物獵人所發現的辯白書,卻是一種會影響心智的植物麻醉藥,且成了人類史上最暢銷的藥物。光是在2011年,醫師就開了超過1億3千萬份的維可汀(Vicodin,從可待因衍生的鴉片類藥物)處方,比當年度任何藥物還多。

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書籍介紹

本文摘錄自《藥物獵人︰不是毒的毒 x 不是藥的藥,從巫師、植物學家、化學家到藥廠,一段不可思議的新藥發現史》,臉譜出版

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作者︰唐諾・克希(Donald R. Kirsch)、奧吉・歐格斯(Ogi Ogas)
譯者︰呂奕欣

從藥學研究和制度變遷,看到藥房、藥師、藥廠、藥學院的起源故事,前科學時期的千年藥草學,如何發展成現代兩百年的醫藥化學,翻開藥物獵人的筆記,跟著絕命毒師的腳步,閱讀一本專講藥物的醫學史,尋訪一個藥毒不分家的奇異世界。

從古至今藥物的發現歷程中,有著許多乍看迷信、不科學、充滿奇蹟的試藥經歷,例如鄉間藥房的草藥學、中世紀作坊裡的鍊金術、工業革命的化學染料工廠,後來都成為二十一世紀實驗室化學、細菌論和藥理學的基礎。身處藥廠四十年的藥物獵人唐諾‧克希博士回顧製藥業的前世今生,探索藥學與科技、商業發展之間的關聯,訴說這群藥物獵人與細菌、病毒、人體生理祕密無止盡奮鬥的奇聞軼事,並揭示藥學在社會演進中扮演的角色。在人類大歷史中,少不得藥物獵人這塊被忽略卻關鍵的拼圖。

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Photo Credit: 臉譜出版

責任編輯︰游家權
核稿編輯︰翁世航

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