諾貝爾醫學獎得主:基因序列未來,掌握在你我手中

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這是史上頭一遭,科學家可以將人類的遺傳密碼序列完整地排列出來,構成人體基因組的DNA數量足足有30億,這樣浩大的工程,所費竟然只比買一台智慧型手機多一點。

文:James D. Watson、Andrew Berry與Kevin Davies
譯:黃獻寬

James D. Watson是美國國家人類基因組研究所的第一主任,曾獲得總統自由勳章,並且為1962年諾貝爾生理與醫學獎得主;Andrew Berry為美國哈佛大學有機與演化生物學講師;Kevin Davies為《自然-遺傳學》(NatureGenetics)的創始編輯,同時亦為《Cracking the Genome》與《The $1,000 Genome》作者。三人合著有《DNA: The Story of the Genetic Revolution》。

2014年1月,Illumina公司當時的執行長傑.弗萊利(Jay Flatley)的一項舉動在一次於三藩市舉行的大型醫療會議上,引發了軒然大波,那時他宣告,他的公司將藉由通過「1,000美元基因組」計畫來創造歷史。這是史上頭一遭,科學家可以將人類的遺傳密碼序列完整地排列出來,構成人體基因組的DNA數量足足有30億,這樣浩大的工程,所費竟然只比買一台智慧型手機多一點。

弗萊利震驚業界的宣言,替未來DNA序列科技的非凡發展定下了目標,這個目標還伴隨著極為低廉的費用。我【註1】想,我們光是前置準備就用了10年,排出了一個粗略的人類基因組草圖,數千名來自世界各地的科學家為此投注心力,這次計畫燒掉了20億美元的資金。當我2007年從強納森.羅斯柏格(Jonathan Rothberg )的454生物科學公司(少數未來在DNA序列科技具有前瞻性的生物科技公司)取得我自己的基因組序列時,價格已經穩步降低到了大約100萬美元。如今,Illumina的新型旗艦儀器「the HiSeq X Ten」(簡稱X-Ten)能在數天內排列出幾十組基因序列,費用只要1,000美元。

醫學中心與生技公司急切地下訂單購買X-Ten,以求在基因組序列的軍備競賽中保有領先地位。這些機構有來自波士頓、紐約和英國的基因中心,還有克萊格.凡特(J. Craig Venter)的公司Human Longevity。2006年,弗萊利決定用6.5億美元買下英國的Solexa公司,也是第一家發展出基因排序平台的公司。

這項決定被視為本世紀生物科技最大的一筆交易〔這項技術發展是來自兩名劍橋大學(Cambridge University)的教授──尚卡爾.巴拉蘇柏馬尼安(Shankar Balasubramanian)與大衛.克蘭曼(David Klenerman),他們兩個工作的地方距離我與法蘭西斯.克里克(Francis Crick)研究雙股螺旋的研究室只有半英里〕。這個交易仍持續為生物科技加溫,現在,包含志願者、病患、醫療研究參與人員,估計總共有40萬人的基因已經被解碼,而超過100萬人的基因組已經部分解碼。

「1,000美元基因組」計畫是個教人驚艷的科技成就,但當前的序列系統仍非完美。Illumina的構想將產生數以百萬計的細碎DNA片段,其長度莫約250個DNA單位,這些片段需要經由計算,像是拼圖遊戲一般地拼湊起來,這種作法可能導致最後的成品不夠精確,想像一下,要將數百片難以辨識的天空藍拼圖放在正確位置的難度,Illumina最新最頂尖的基因序列儀器the NovaSeq(仍是要價近百萬美元)能不能找到更好的方法呢?呃,或許吧。

1989年,加州大學聖克魯茲分校(University of California, Santa Cruz)的化學家大衛.迪莫(David Deamer)在黃色筆記紙上描繪了一個大膽的想法:以電流驅動一縷DNA通過被稱為奈米孔(nanopore)的分子環,科學家可以藉由監測個別DNA通過環孔時電流的變化來推測DNA序列。迪莫和他的同事預測,這在理論上可以提供一種直接且高速偵測單分子基因序列的方法。(這項假說提出的時候,距離我們得到第一組人類基因序列還有數年之久。)

這些想法聽起來有如紙上談兵,但是一家英國的生技公司牛津奈米孔科技(Oxford Nanopore Technologies)現在卻有著實質的進展。他們的指標性儀器the minION,大小比智慧型手機更小,而且可以用隨身碟與筆記型電腦連接。它能將雙股螺旋解壓通過奈米孔時的電流記錄下來,並藉助一些巧妙的運算方法,將這些訊號轉換為DNA序列。獨立的DNA鏈長度遠較Illumina儀器所產出的片段來得長,這也讓他們得以建構更為複雜的基因組序列。

這樣說好了,the minION目前仍不能精準偵測並排序基因序列,但是它便於攜帶與容易使用的傑出特色成功打開了一個全新的市場與應用領域。研究者已經成功將minIONs帶入實地操作:在西非進行伊波拉病毒(Ebola)測試、在巴西研究茲卡流行病(Zika epidemic),以及在國際太空站(International Space Station)進行微生物分析。不久之後,牛津奈米孔計畫將他們的儀器進一步縮小,將新一代的smidgION直接置入智慧型手機中。我相信這種奈米孔科技,或者它所衍生的技術,將會成為DNA序列未來的關鍵。

自從1953年發現雙股螺旋結構之後,我看見進化過程中,每個細胞被殘忍而任意地賦予缺陷基因,這種情形對孩童造成的傷害更是巨大,對此,我深感敬畏。由於我們前所未見地迅速解讀基因組的能力,越來越多的患者因基因組技術(或「精密醫學」)受惠,其中甚至包括癌症病患、重症新生兒及受罕見疾病診斷之苦的幼兒【註2】。由於最新研發的基因修改技術CRISPR,我們現在開始考慮從修改DNA的角度著手。我長年投身並提倡基因療法,或許在未來,經由一些CRISPR類型的技術,我們能干預、修正這些突變所產生的錯誤,進而消除它們所帶來的難以避免的負面影響。

譯註
  1. James D. Watson,本文作者之一,1990年首次人類基因序列計畫的領導人之一,在1990年協助執行的首次人類基因序列計畫(Human Genome Project)。
  2. 原文使用children otherwise subjected to diagnostic odysseys。希臘荷馬史詩中,特洛伊淪陷後,Odysseus在外流浪十年,歷經艱苦的旅程,最後終於回到伊薩卡。diagnostic odysseys後來用於形容患有罕見疾病,確診過程漫長綿延許久的狀況。

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責任編輯:朱家儀
核稿編輯:翁世航

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